2025年7月28日，浙江大学医学院附属第一医院传染病重症诊治全国重点实验室曹红翠&中国医学科学院基础医学研究所赵春华团队在Journal of Nanobiotechnology 上发表题为“Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate periductal fibrosis by inhibiting Th17 differentiation in human liver multilineage organoids and Mdr2^−/− mice”的研究论文。

该研究创新性发现EV^MSC通过hsa-miR-7977靶向Th17细胞NFKBIZ基因，降低转录因子IκBζ合成，下调IκBζ靶基因所在信号通路并减少IL-17A水平，削弱Th17细胞向纤维化微环境迁移，进一步改善IL-17A诱导的炎症及纤维化，有效缓解PSC肝脏纤维化。

浙大一院陈文怡博士为论文第一作者，浙大一院曹红翠教授和医科院基础所赵春华教授为论文的共同通讯作者。该研究受到国家重点研发计划(No. 2022YFC2304500), 中央引导地方科技发展资金项目 (No. 2024ZY01054), 中央高校基本科研业务费专项资金 (No. 2025ZFJH003)和浙江省高层次人才培养项目(No.2023R5243)等项目资助。

原发性硬化性胆管炎（PSC）是以慢性进展性胆管炎与肝纤维化为特征的自身免疫性肝病，肝移植是终末期PSC唯一有效疗法。

研究发现PSC肝脏中富含大量组织驻留的、幼稚样，具有辅助性T细胞17（Th17）分化倾向的CD4⁺T细胞，在PSC疾病进展中发挥独特作用。另外，高水平IL-17具有诱导肝星状细胞（HSC）产生胶原并刺激胆管分泌高水平CCL20的作用，促进Th17向胆管趋化，进一步加剧肝脏管周纤维化。

间充质干细胞（MSC）作为多向分化潜能的干细胞，目前已应用于急慢性肝功能衰竭、肝硬化和终末期肝病的临床试验，其分泌的细胞外囊泡在组织修复、免疫调控、抗炎症及抗纤维化等方面发挥积极作用。对于常合并炎症性肠病（IBD）的PSC患者，MSC外分泌囊泡（EV^MSC）调控Th17分化的作用，在综合性改善肝纤维化及炎症方面具有极大潜力。

因此，基于最接近人类PSC肝脏病理进展的Mdr2基因敲除（Mdr2^-/-）小鼠，利用PSC患者肝内胆管来源类器官构建更符合人类肝内微环境的多谱系类器官，探究EV^MSC通过免疫调控改善肝纤维化微环境的机制，对构建PSC的创新性疗法具有重要的临床意义和研究价值。

该研究揭示了一种新型间充质干细胞来源细胞外囊泡经免疫调控治疗肝纤维化的机制。研究基于Mdr2^-/-鼠模型鉴定EV^MSC显著改善肝脏衰老、纤维化及炎症表型，结合肝组织转录组学及免疫细胞体外分化，揭示EV^MSC抑制Th17分化，降低CD4⁺IL-17A⁺T细胞占比及IL-17A水平的免疫调控作用。

经体外创新性构建含肝细胞、胆管细胞及肝星状细胞的患者来源多谱系类器官模拟肝内微环境，结合miRNA芯片、CUT&Tag以及免疫细胞-多谱系类器官共培养等手段，发现EV^MSC来源miR-7977降低转录因子IκBζ以及大量功能性蛋白的合成，在整体上削弱Th17细胞与周围环境的相互作用，最终改善肝脏管周微环境。该研究揭示了EV^MSC来源miR-7977调控Th17分化改善Th17相关微环境的潜力，为PSC肝纤维化的治疗提供了新的见解和免疫干预手段。

参考文献：Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate periductal fibrosis by inhibiting Th17 differentiation in human liver multilineage organoids and Mdr2-/- mice. J Nanobiotechnology. 2025 Jul 28;23(1):546. doi: 10.1186/s12951-025-03617-2.