衰老不仅是多种神经系统疾病的主要风险因素，更是诸多生理功能（特别是脑功能）衰退的根本原因。脑衰老作为一个重要的生物学过程，影响着认知、行为及情绪的多个方面。研究衰老过程中的关键机制并探索衰老生物标志物，是揭示衰老与神经系统疾病关系的基础。

2025年8月19日，来自上海大学王娇、赵春华、上海交通大学陈洛南的研究团队在 Advanced Science 上发表了一篇题为 “Identifying Tipping Points during Healthy Brain Aging through Single-Nucleus Transcriptomic Analysis” 的研究论文。

本研究应用单核转录组学与系统动力学方法，揭示了健康人脑的非线性衰老模式。通过引入动态网络生物标志物理论，作者确定了56-60岁这一衰老过程中的关键临界点，并强调胶质细胞不稳定性是该过程的核心介质。这些发现为理解大脑衰老提供了新见解，并为早期干预提供了潜在途径。

随着人口老龄化，阿尔茨海默病、帕金森病、轻度认知障碍等衰老相关疾病对全球医疗保健构成严峻挑战。衰老不仅是多种神经系统疾病的主要危险因素，也是导致多种生理功能衰退的根本原因，尤其是脑衰老。

脑衰老作为一个重要的生物学过程，影响认知、行为和情绪的诸多方面。研究表明，脑衰老不仅涉及神经细胞的损伤和死亡，还与神经炎症、突触变性、血脑屏障损伤等密切相关。因此，研究衰老过程中的关键机制，探索衰老的生物标志物是揭示衰老与神经系统疾病关系的基础。

近年来，持续的研究表明生物体衰老具有非线性特征，Lehallier等人发展了一种新的生物信息学方法，揭示了34、60和78岁血浆蛋白质组中蛋白质组学变化的波动。一项关于女性多模态衰老时钟的研究也发现了30多岁和50多岁之间的衰老过渡期。一个包含108名参与者的多组学数据集成功捕捉了人类衰老过程中40岁和60岁左右发生的动态和非线性分子变化。

大脑衰老也不例外，最近一项关于蛋白质与大脑年龄差距的研究利用多模态脑成像数据构建了一个衰老模型，检测了大脑衰老过程中血浆蛋白质组的消长，并确定了57岁、70岁和78岁时大脑年龄相关变化的峰值。虽然这些研究为衰老的系统和分子动力学提供了重要的见解，但它们尚不足以提供揭示衰老过程的全部复杂性和异质性所需的细胞水平分辨率。细胞水平的研究至关重要，因为组织和器官内的单个细胞通常遵循独特的衰老轨迹，而这些轨迹在体细胞或多模态分析中仍然难以捉摸。

该研究收集并整合了近年来发表的29至94岁人脑组织的单细胞转录组数据，以分析健康衰老过程中复杂的细胞类型组成和分子变化，主要包括与衰老和神经系统疾病高度相关的皮层和海马区域。最终构建了具有质量控制（QC）的100万个细胞的人脑健康衰老单细胞转录组图谱。

56-60 岁衰老临界状态的功能特点（图源自Advanced Science）

研究对不同细胞类型进行了详细的衰老相关分析，发现神经元在衰老过程中下调，但表现出较低的变异性且相对稳定，而神经胶质细胞在衰老过程中显著上调且高度不稳定。

此外，同样在单细胞基因组学中观察到大脑衰老过程中的非线性波动，并将其与动态网络生物标志物（DNBs）的计算方法相结合，以识别面向衰老临界点的年龄阶段并描绘该状态的细胞和分子特征以及候选的新大脑衰老标志物。该研究结果为大脑衰老的非线性特征提供了单细胞组学证据，并为大脑衰老相关疾病的早期诊断和个性化治疗提供了新的策略和目标。

高通量测序技术的出现使得公共数据库中积累了海量且多样化的测序数据。为节约资源并最大化利用现有数据价值，本研究旨在收集、整理并整合来自公共资源的单细胞测序数据，聚焦于人类大脑的健康衰老过程。大脑皮层与海马体作为与发育、学习、认知及神经退行性疾病密切相关的关键脑区，相比其他区域拥有更丰富且覆盖各年龄层的多样化测序数据。本研究整合了过去五年八项研究的数据，构建了来自45个样本的健康衰老大脑单细胞转录组图谱，并全面揭示了年轻与衰老大脑在细胞类型和分子水平上的差异格局。

研究强调了在单细胞转录组层面表征大脑衰老过程的非线性动态特征的重要性，并将该非线性研究的解析度精准定位至细胞类型水平。更重要的是，我们引入动态网络生物标志物（DNB）理论，从非线性变化中进一步识别出由胶质细胞功能变化介导的关键衰老临界点（约56-60岁）。这些结果为脑衰老研究提供了新的研究策略，并为检测和干预脑衰老或神经功能障碍的手段提供了新视角。