慢性肝病（CLD）是全球范围内的重大健康负担，具有极高的发病率和死亡率。越来越多的证据表明，CLD与神经精神并发症存在密切关联，约18%~58%的CLD患者会并发抑郁症而抑郁症不仅会加剧CLD的疾病进展，还会降低患者的生活质量。尽管CLD相关抑郁的病理生理机制尚未完全明确，但不断积累的研究数据显示，全身性炎症及器官间通信通路在其中发挥关键作用。
肝脏作为核心代谢和免疫器官，可通过神经、体液及免疫通路与大脑进行通信。在体液通路方面，慢性肝损伤会触发持续性免疫激活，导致促炎细胞因子与趋化因子向全身释放。在这些介质中，半乳糖凝集素3（Galectin3）已被证实是参与肝纤维化与炎症调控的关键分子。
值得注意的是，在神经退行性疾病患者的脑组织中，Galectin3表达水平显著上调，并参与小胶质细胞的激活。近期临床研究进一步发现，重度抑郁症（MDD）患者的血浆 Galectin3 水平升高，这提示该蛋白可能在抑郁症的发病机制中发挥作用。
间充质干细胞因其抗炎和免疫调节特性，在CLD治疗中展现出良好前景。间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Evs）具有独特优势，可规避细胞疗法相关的伦理争议与致瘤风险。既往研究表明，人脂肪来源间充质干细胞外泌体（hADMSC-Evs）可以改善肝纤维化、急性肝衰竭，甚至促进神经元再生。然而，hADMSC-Evs在改善CLD相关抑郁症方面的治疗潜力仍未得到探索。
近期，上海大学王娇、中国医学科学院赵春华共同通讯在Brain,Behavior, and Immunity在线发表题为 “hADMSC-Evs attenuates depressive and anxiety - like behaviors in chronic liver disease via suppressing Liver-Brain Galectin3 signaling” 的研究论文。该研究旨在探讨hADMSC-Evs对慢性肝病相关的抑郁和焦虑的保护作用，特别是通过抑制肝脑Galectin3信号通路缓解抑郁和焦虑的机制。
1. CLD模型构建与hADMSC-Evs的双重治疗效果观察
研究团队通过给C57小鼠腹腔注射20% CCL4构建慢性肝病（CLD）模型，随后对模型小鼠进行hADMSC-Evs干预。结果发现，CLD模型小鼠不仅存在严重肝损伤，还表现出抑郁焦虑样行为。而hADMSC-Evs可同时改善肝损伤与抑郁焦虑行为。通过DiR荧光标记追踪发现，hADMSC-Evs主要聚集于肝脏，脑内无显著分布，提示其对神经精神症状的改善为间接作用。
图1.hADMSC-Evs减少CLD小鼠模型中出现的抑郁样行为
2. 肝-脑轴关键介质Galectin3的筛选与功能验证
为探索hADMSC-Evs间接改善抑郁的机制，研究团队对CLD小鼠肝组织进行RNA-seq分析，结合多组CLD相关数据库筛选，发现Galectin3（由Lgals3基因编码）在CLD小鼠肝组织中显著高表达，且血清Galectin3水平同步升高，人类CLD患者肝组织中Galectin3表达也呈相同趋势，进一步确认肝脏是循环Galectin3的主要来源。功能验证显示，给正常小鼠注射重组Galectin3可诱导抑郁焦虑样行为，相反，给CLD小鼠注射Galectin3抗体可显著降低血清Galectin3水平，同时改善肝损伤与抑郁焦虑，效果与hADMSC-Evs一致，证实Galectin3是介导CLD相关抑郁焦虑的肝-脑轴关键介质。
图2.hADMSC-Evs通过降低受损肝脏中Galectin3的合成和释放发挥保护作用
3. Galectin3的致病机制与hADMSC-Evs的调控作用
研究团队进一步探索机制，发现：1）循环Galectin3可跨血脑屏障，在CLD小鼠前额叶皮层聚集；2）Galectin3会诱导前额叶皮层小胶质细胞向促炎表型转化，并激活补体通路，进而增强小胶质细胞对突触的吞噬作用，导致突触可塑性受损；3）hADMSC-Evs可通过抑制受损肝脏合成与释放Galectin3，减少其脑内聚集，进而抑制小胶质细胞补体通路激活与突触吞噬，恢复前额叶皮层突触可塑性，最终缓解抑郁焦虑样行为。
图3.hADMSC-Evs和Gal3-Ab都抑制了前额叶皮层补体通路的活化
综上所述，本研究发现hADMSC-Evs能够减轻CLD小鼠的肝损伤和并发的抑郁样症状。hADMSC-Evs可以减少损伤肝脏合成和释放的Galectin3，减少外周Galectin3通过补体途径介导的前额叶皮层小胶质细胞的突触吞噬活性增强，从而抑制突触可塑性降低，减少CLD小鼠出现的抑郁样行为。
图4. hADMSC-Evs 改善慢性肝病小鼠的抑郁焦虑样行为的机制
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106082
