Immunity&Ageing新文：过继性 NK 细胞，长寿疗法医学革命

随着全球人口老龄化，相关疾病流行趋势明显。健康老龄化追求增强对致命疾病抵抗力，而衰老过程复杂，涉及细胞衰老、炎症，免疫系统在其中有关键作用。

衰老细胞（SNCs）及时清除对维持机体稳态很重要，但免疫衰老会使衰老细胞积累，释放衰老相关分泌表型（SASPs），增加衰老相关疾病（AADs）易感性。

靶向免疫衰老和衰老细胞是抗衰老的重要治疗策略，基于 NK 细胞的疗法在恢复免疫衰老等方面希望巨大，下文对此进行了探讨。

细胞衰老以不可逆的细胞生长停滞为特征，在发育和组织修复中有重要作用，可防止异常细胞增殖和抑制肿瘤生长。

但随着年龄增长，衰老细胞积累并释放衰老相关分泌表型，破坏组织功能，影响邻近细胞，是衰老相关疾病的主要促成因素，不同衰老细胞群体驱动特定衰老相关疾病，如癌症、心血管疾病等。

（一）NK 细胞的免疫作用

NK 细胞来自骨髓，在识别和根除异常细胞（包括 SNCs）中起关键作用。除直接清除能力外，NK 细胞还通过分泌细胞因子和趋化因子与其他免疫成分合作。NK 细胞占循环淋巴细胞库的 10 - 20%，有不同亚群，其功能平衡取决于激活和抑制信号相互作用。

（二）NK 细胞对衰老细胞的清除机制

在衰老细胞上有特定活化受体配体，体外和动物模型研究表明 NK 细胞能主动清除衰老细胞，对衰老细胞的协调清除对维持组织稳态至关重要。

（一）免疫衰老的影响

免疫系统处理外来生物和异常细胞，免疫衰老是免疫力随年龄下降的过程，涉及免疫细胞数量、表型和功能变化，导致衰老细胞积累和炎症。这种累积性免疫衰老增加老年人慢性疾病（AADs）发病率。

（二）人类 NK 细胞的变化与影响

衰老过程使人类 NK 细胞发生变化，如亚群比例改变、表型改变、细胞因子分泌和细胞毒性下降等。

人类 NK 细胞免疫衰老与衰老相关疾病相关，考虑到其在监控衰老细胞中的作用，受损的免疫监测加速衰老细胞和衰老相关分泌表型积累，恢复 NK 细胞功能的干预策略有预防和治疗衰老相关疾病的希望，同时生活方式对 NK 细胞数量和功能有影响。

过继性 NK 细胞疗法是将离体活化的 NK 细胞引入患者体内。

治疗性 NK 细胞有多种来源，NK 细胞因广泛的细胞毒性和与先天、获得性免疫的协同作用成为有希望的候选者。

在动物研究中，NK细胞输注后，衰老小鼠的各种组织（包括肝、肾、肺、脂肪和眼）年轻化。

最近的临床研究强调了过继NK 细胞疗法消除衰老细胞的有效性，通过输注后长达 90 天的标记 p16 和 β - 半乳糖苷酶所示，衰老T细胞被清除，以及炎症细胞因子的减少。这表明免疫力恢复，炎症负担减轻。

此外，有文献记载的病例显示，两次 NK 细胞输注缓解人类免疫衰老超过一年。

示意图概述了过继性NK细胞疗法在长寿疗法中的潜力。过继性NK细胞疗法直接靶向并去除衰老细胞(SNCs)，从而减轻衰老相关的分泌表型(SASPs)并恢复和/或恢复免疫。这种干预打破了恶性循环，最终减少了衰老相关疾病(AADs)的负担(实线)。

最近，医学创新促使各种恢复免疫系统的方法和策略不断发展，比如营养干预、体育锻炼、使用激素产品以及其他补充剂等。但必须指出的是，当前还没有成熟的方法能对免疫衰老这一复杂问题产生有益影响。

人们对小分子药物的开发兴趣日益浓厚，这些药物针对衰老细胞（SNCs）上不明确的分子，同时需要长时间反复给药，而且会产生大量副作用 。

与小分子药物不同的是，过继性 NK 细胞疗法已经过安全性和耐受性评估，并且在单次给药后就有持续发挥有效作用的潜力。

此外，NK 细胞能够借助衰老细胞（SNCs）产生的局部炎症环境，迁移至正常组织中的衰老细胞（SNCs）处并将其清除，这和肿瘤细胞产生的免疫抑制微环境不同。

因此，过继性 NK 细胞疗法可能有着广泛的治疗潜力，能够减轻与年龄相关疾病（AADs）的有害特征。

通过免疫清除衰老细胞和控制年龄相关炎症解决衰老和衰老相关疾病是有前途的策略。

过继性 NK 细胞治疗初步研究有希望，但需进一步探索，包括理解机制、阐明体内作用模式、确定干预时机和最佳剂量等，还需更多临床试验。