2024 年 11 月 8 日，北京大学深圳医院、山东大学附属济南市中心医院等团队在行业期刊Regenerative Therapy在线发表了题为Mesenchymal stem cells: Guardians of women's health（间充质干细胞疗法：女性健康的守护者）的综述。

该综述系统地介绍了MSCs在妇产科相关疾病治疗中的最新研究。具体而言，该综述涵盖了MSCs在卵巢早衰、多囊卵巢综合征、卵巢癌、输卵管相关疾病、子宫粘连、子宫内膜异位症、剖宫产疤痕缺损、绝经后骨质疏松症和盆底功能障碍方面的作用的最新发现。

该综述还对MSC未来在疾病治疗中的不足和挑战进行了探讨，旨在推动MSC在临床治疗中的应用，相信随着研究的深入，MSC将在妇产科相关疾病的治疗中发挥更重要的作用。

1.1MSCs是治疗卵巢早衰安全有效的方法

卵巢早衰(POF)是指40岁前出现闭经，伴有内分泌异常和更年期症状，如促卵泡激素(FSH)升高(FSH>40 U/L)、雌激素水平降低。POF的发病与化学药物损伤、自身免疫功能异常、遗传等因素有关。该病已成为女性不孕的主要原因。临床上对POF患者的常规干预措施包括雌孕激素替代疗法、促排卵治疗、免疫干预治疗。但这些药物只能缓解POF，并不能有效恢复患者的生育能力。

MSC 不仅对组织细胞有再生和修复作用，还有强大的免疫调节作用。MSC 移植可能是治疗 POF 最好、最有效的方法之一。在该领域进行的大量研究结果表明，MSC 是治疗 POF 的有效方法。

在临床研究中，研究人员将人骨髓间充质干细胞（hBM-MSCs）注射到患者的卵巢中，结果显示MSC治疗不仅改善了POF患者的激素分泌水平，而且部分患者恢复了月经，得以生下健康的婴儿。

此外，一项研究表明，所有接受 MSC 移植的患者的卵巢功能均得到改善，证据是卵泡发育增加和卵子收集增加。研究人员还得出结论，闭经时间较短（少于一年）的 POF 患者更有可能从 MSC 治疗中受益 。这一发现表明，卵巢内移植 hBM-MSC 可能是一种安全的干细胞治疗方法，可以恢复 POF 患者的生育能力。

综上所述，应用 MSC 治疗可有效改善卵巢功能。该疗法为卵巢早衰患者带来了新的希望。

图1 . MSC 在卵巢和子宫内膜相关疾病中的作用机制。

a：hUCMSCs可以减少CS诱导的卵母细胞和颗粒细胞凋亡，减轻Cs诱导的卵泡损失。

b：MSC衍生的外泌体疗法有效改善受损子宫内膜基质细胞的纤维化程度。

c：利用腺病毒载体运输MSCs至血管生成靶点，抑制子宫内膜异位症的病情进展。

1.2 MSCs治疗多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征 (PCOS) 是一种由内分泌和代谢功能异常引起的疾病，患者患有高雄激素血症、排卵功能障碍和胰岛素抵抗。PCOS 也被认为是妊娠期患妊娠期糖尿病和高血压疾病的独立危险因素。此外，慢性低度炎症已成为 PCOS 发病的关键因素。

MSC 具有免疫调节功能，可显著降低促炎因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1β (IL-1β) 和干扰素-γ (IFN-γ) 以及纤维化相关基因结缔组织生长因子 (CTGF) 在卵巢和子宫组织中的表达，影响小鼠模型中的全身炎症反应（图1）。这些研究结果表明 MSCs 在治疗 PCOS 方面具有广阔的应用前景。

MSC 衍生的外泌体已被证实对 PCOS 具有治疗作用。MSC 及其分泌物还可以下调雄激素水平、增加胰岛素敏感性并降低促炎因子水平。因此，MSC 衍生的外泌体在治疗 PCOS 方面具有潜力 [ 43 ]。这种方法同样是治疗 PCOS 的一种新疗法。然而，MSC 衍生的外泌体在患者中的疗效仍需验证。

1.3MSCs治疗卵巢癌

在女性生殖道恶性肿瘤中，卵巢癌发病率居第三位，死亡率也最高，是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤。卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中最常见的是上皮性癌。初治卵巢上皮性癌的标准治疗方式包括规范化手术、以铂类为基础的联合化疗及有指征的维持治疗。但晚期患者的5年生存率仍低于30%，超过70%的晚期患者在完成标准的初始治疗后仍会出现病情复发 ，给临床治疗带来很大困难。近年来，基于MSC的疗法在卵巢癌治疗中受到广泛关注。

MSCs能够感知体内炎症部位释放的信号，并迁移至这些部位。肿瘤微环境可以通过分泌炎症因子诱导MSC归巢。利用MSCs向肿瘤组织迁移的倾向，研究人员可以将MSCs作为载体进行特定的靶向药物治疗，从而更好地抑制肿瘤生长，减少药物的不良反应。

现有研究表明，MSCs可以降低卵巢癌细胞对化疗药物的耐药性。先前的研究表明，MSCs可以通过抑制某些信号通路来降低卵巢癌细胞对化疗药物的耐药性。例如，在一项研究中，据报道来自hUCMSCs的外泌体微小RNA-146a（miR-146a）可以降低卵巢癌细胞对多西他赛和紫杉醇化疗的活力和耐受性。

输卵管是连接每个卵巢和子宫的通道。具体来说，它们是卵子从卵巢运输到子宫的管道。这两个管子都是受精的部位，输卵管对于受孕至关重要；因此，相关疾病的治疗值得我们关注。关于女性生殖道中存在干细胞的报道很多，但这些细胞在输卵管中的情况仍有待探索。

人类输卵管蛋白质组中 MSC 相关蛋白的含量很高，这表明人类输卵管应该含有许多 MSC 。其他研究人员从子宫切除术患者的输卵管样本中分离出间充质样细胞群。发现这些细胞群表达经典的 MSC 标志物，这表明输卵管中可能存在常驻干细胞。这些位于输卵管的干细胞在组织愈合和再生中发挥着重要作用。

一项研究表明，将BM-MSCs注射到输卵管受损的小鼠体内后，远端输卵管中prominin 1有表达，证实了远端输卵管干细胞活性增强，有利于输卵管损伤的修复。其次，组织和免疫细胞中血管内皮生长因子（VEGF）和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达显著增加，而免疫细胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP-3）的表达则显著降低（图2a）。这些结果表明，MSCs介导输卵管中VEGF和PCNA的表达，并抑制组织中细胞凋亡，从而修复受损的输卵管。这一发现为输卵管损伤的修复带来了新的希望。

图2： MSCs 在妇产科疾病应用相关的动物实验。

a：输卵管损伤小鼠注射BM-MSCs后相关因子表达。

b：子宫内膜异位症小鼠移植BM-MSCs后相关因子表达。

c：将ADMSCs接种于PGA纤维上培养4周，建立组织工程吊带，将吊带植入SUI大鼠模型2个月后，LPP明显增加。

d：将添加hUCMSCs的胶原支架植入IUA大鼠体内，或将hUCMSCs经尾静脉或以HA-CHO为基础的可注射水凝胶注射入IUA大鼠体内，将Gel-ADH与hUCMSCs混合后注射入IUA大鼠体内，均可检测到相应变化。

3.1 .MSCs治疗宫腔粘连具有巨大的临床应用潜力

宫腔粘连（IUA）又称Asherman综合征，是指因子宫手术、感染或其他因素导致子宫内膜基底层损伤，宫腔纤维组织增生，宫腔部分或完全阻塞，可引起不孕、复发性流产等症状。IUA的病理特征是子宫内膜纤维化和细胞外基质过度沉积。目前，主要的治疗方法是宫腔镜子宫粘连松解术、激素治疗和在宫腔内放置物理屏障。但这些方法的临床疗效并不令人满意，IUA的复发率仍然很高。因此，临床迫切需要研发一种有效的治疗方法来减少子宫内膜纤维化，提高子宫内膜耐受性，以避免IUA及其复发，从而改善临床妊娠结局。

MSCs 是 IUA 治疗创新思路的基础，众多研究已取得了良好进展。在一项临床研究中，11 名 IUA 患者接受了 2 个月的 BM-MSC 治疗，治疗后所有患者的宫腔情况均有所改善，子宫内膜厚度从平均 4.3 毫米增加到 6.7 毫米。7 名患有严重 IUA 的患者也接受了自体月经血间充质干细胞 (MB-MSC) 治疗。在接受 MB-MSC 治疗之前，所有患者均对常规治疗无反应。入组后，患者接受了 MB-MSC 移植，随后接受激素治疗。干细胞移植后，5 名患者的子宫内膜厚度显著增加，达到 7 毫米；1 名患者自然受孕，2 名患者通过辅助生殖技术受孕。

在另一项涉及 26 名因 IUA 导致不孕的患者研究人员在超声引导下对所有患者进行宫腔镜手术，然后将UCMSCs与可降解胶原支架复合物一起置入患者宫腔。结果显示，26例患者中10例成功妊娠，8例分娩，分娩患者无一例出现胎盘并发症。包括两名早产儿在内的所有婴儿均健康。

近年来，来自MSC的外泌体疗法也受到了广泛关注。它被认为是一种治疗纤维化疾病的无细胞疗法。某研究小组在IUA患者子宫内膜中确定了三种关键纤维化标志物，即波形蛋白、I型胶原蛋白α1链（COL1A1）和V型胶原蛋白α2链（COL5A2），并开发了一种包含这些标志物的外泌体疗法（图1B）。

细胞实验显示，外泌体疗法可有效降低受损子宫内膜基质细胞的纤维化水平，减少上述三种纤维化标志物的表达，增加子宫内膜腺细胞的增殖和血管内皮细胞的血管生成。其他研究表明，胎盘 MSCs 外泌体能够通过 miR-125b-5p、miR-30c-5p 和 miR-23a-3p 调节 TGF-β/Smad 通路，修复子宫内膜损伤，提高受伤动物的生育能力。总之，利用 MSCs 及其外泌体治疗 IUA 具有巨大的临床应用潜力。

3.2 MSCs治疗子宫内膜异位症

子宫内膜异位症是子宫内膜组织生长在宫腔外的一种疾病，是女性盆腔疼痛和不孕的主要原因之一。据研究统计，全世界有 5%-15% 的育龄妇女患有子宫内膜异位症。但子宫内膜异位症的病因和发病机制迄今尚未阐明，这是子宫内膜异位症无法治愈的主要原因 。

在子宫内膜异位症中，MB-MSC 分泌的外泌体已被证明能显著降低异常表达的炎症因子和血管生成标志物的水平。此外，外泌体会诱导子宫内膜异位症细胞凋亡。

这一发现表明，MB-MSC 分泌的外泌体可能对子宫内膜异位症有益。 MB-MSC 显示出治疗难治性不孕症中子宫内膜损伤的潜力。研究证实，MB-MSC 在不孕症患者和志愿者中具有相似的增殖和旁分泌能力，并通过小鼠模型中的宫内移植有效促进子宫内膜修复和生育能力，且无明显并发症。这些结果为 MB-MSC 作为子宫内膜修复的自体移植疗法提供了临床前基础。

一项研究表明，将 MSC 移植到子宫内膜异位症小鼠模型后，小鼠骨髓中的 TNF-α 表达降低（图 2b）。MSC 引起的骨髓重塑可抑制子宫内膜异位症病变的发展，导致病变体积缩小 7 倍。确定 MSC 介导的骨髓重塑的分子基础将有助于提高对免疫系统对子宫内膜异位症影响的理解。这可能有助于确定子宫内膜异位症治疗的新治疗靶点。

剖宫产疤痕缺损 (CSD) 又称子宫凹陷或子宫峡部憩室，是指剖宫产后子宫切口部位子宫肌层变薄并凹陷。这种并发症是由于伤口部位子宫肌层愈合不充分引起的。较高的产妇体重指数、妊娠期糖尿病和既往剖宫产史会增加 CSD 的风险。CSD 的治疗主要包括药物治疗和手术。目前，主要的药物治疗是口服避孕药，主要的手术治疗是微创的。然而，对于使用哪种方法仍然没有共识。

最近，研究人员强调使用 MSCs 治疗 CSD 是一种很有前途的治疗方法。具体来说，将自体 BM-MSC 注射到已结扎两个月的大鼠的子宫疤痕中。在疤痕内发现了大量含有血细胞的血管簇，而在对照疤痕中没有发现这样的血管，这表明注射到疤痕中的自体 BM-MSC 分化为内皮细胞和周细胞形成血管。

通过将 UCMSC 与凝胶状可降解胶原纤维支架结合并将其注射到大鼠子宫疤痕中，研究人员发现支架/UCMSC 系统通过增加移植的 UCMSC 的 MMP-9 分泌来增强子宫疤痕的降解。此外，它促进了子宫内膜、肌层和子宫疤痕内血管的再生。重要的是，在用支架/UCMSC 治疗的大鼠子宫疤痕模型中，生育能力几乎完全恢复。所有这些发现都表明 MSCs 在治疗 CSD 方面具有巨大的潜力。

绝经后骨质疏松症（PMO）是指妇女绝经（包括自然绝经和非自然绝经）后发生的骨质疏松症。雌激素水平降低导致并加剧骨质疏松症。绝经后，卵巢功能明显减退，雌激素水平明显降低，使破骨细胞活性明显增强，骨吸收加速，骨基质合成减少。而且雌激素减少使骨组织对甲状旁腺激素的敏感性增加，甲状旁腺激素促进骨质吸收和分解，使骨代谢平衡偏向骨分解而非骨合成，导致骨质疏松症。

多项研究表明，骨质疏松症的另一个主要原因是 MSC 数量减少，并且它们在老化骨骼中优先分化为脂肪细胞而不是成骨细胞。因此，理论上，我们可以通过移植和调节 MSC 来增加成骨分化，从而治疗骨质疏松症。

研究发现，移植 MSC 不仅可以减缓 PMO 引起的骨小梁丢失，还可以恢复皮质和整体骨量。此外，自体来源的 MSC 可以在移植后在体内存活较长时间，从而实现骨密度的长期增强。这些发现表明 MSC 在改善与年龄相关的骨质疏松症方面具有潜在用途。此外，利用 MSC 进行治疗可以避免长期服用大剂量抗骨质疏松药物带来的不良影响。

图3 . MSC 在绝经后骨质疏松症中的应用机制。

研究表明，在卵巢切除的小鼠模型中，移植MSC后，骨小梁的数量、体积和骨矿物质密度增加。这些研究结果表明，MSC可能有效预防PMO，这可能与MSC参与重建骨骼微循环有关。

综上所述，利用MSC及其外泌体治疗POM是一种很有前景的治疗方法。虽然目前尚无MSC治疗骨质疏松症的药物，但临床前和临床研究正在进行中。相信随着对MSC的认识不断深入，目前尚未解决的问题将逐渐得到解决。

总之，随着对MSCs研究的深入，其在妇产科疾病中的功能价值将逐渐显现出来。我们相信，在科学家和临床医生的不断努力下，临床治疗中将会有更多基于MSCs的应用，更多的患者将从这些方法中受益。