炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一类反复发作、迁延不愈的慢性肠道炎症性疾病。现有治疗手段如氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫调节剂虽已广泛应用于临床，但仍存在疗效不稳定、复发率高及感染风险增加等问题。近年来，间充质干细胞来源细胞外囊泡（MSC-EVs）因兼具低免疫原性、较好稳定性、便于保存运输及可工程化改造等优势，逐渐成为IBD研究中的热点。作为间充质干细胞旁分泌效应的重要载体，MSC-EVs可携带蛋白质、脂质及多种核酸分子，在调节免疫反应、抑制炎症和促进黏膜修复等方面展现出良好的应用潜力，在IBD治疗中具有较为广阔的前景。

山东第二医科大学口腔医学院丁刚教授团队近日在International Journal of Nanomedicine发表题为“Mesenchymal Stem Cells Derived Extracellular Vesicles in Inflammatory Bowel Disease: Therapeutic Efficacy and Bioengineering Applications”的综述论文，系统梳理了包括口腔来源在内的多种MSC-EVs在IBD中的治疗作用、生物工程化改造策略、材料递送应用以及临床转化前景，并进一步探讨了其作用机制、工程化优化思路及临床落地过程中亟待解决的难点。 第一作者：李泽坤，通讯作者：丁刚教授。

不同来源间充质干细胞的生物学特性存在差异，其分泌EVs的功能特征及治疗优势亦各有不同。现有研究已涉及骨髓、脐带、脂肪、胎盘、牙源性组织、月经血、毛囊及嗅黏膜等多种来源MSC-EVs在IBD中的应用。总体来看，不同来源MSC-EVs普遍具有抗炎、免疫调节、促进组织修复和改善肠屏障功能的作用，可通过调控巨噬细胞极化、Th17/Treg平衡、炎症小体激活、铁死亡及肠道微环境等多种途径缓解肠道炎症。其中，脐带来源MSC-EVs因取材方便、免疫原性低、增殖能力强且临床转化潜力较高，表现出较为突出的应用前景。

图1. MSC-EVs治疗IBD的作用机制与工程化应用

该综述对MSC-EVs在IBD中的关键作用机制进行了较为系统的归纳。研究表明，MSC-EVs可通过递送不同活性分子，从多个环节干预肠道炎症进程。例如，MT-2和miR-326可分别通过增强IκBα转录、抑制NEDD8相关修饰等方式抑制NF-κB炎症信号；miR-539-5p可通过NLRP3/caspase-1通路抑制细胞焦亡；激活Wnt/β-catenin信号有助于促进肠干细胞增殖以及肠上皮修复与再生。同时，MSC-EVs还可通过JAK1/STAT1/STAT6轴调节免疫失衡，通过miR-302d-3p/VEGFR3/AKT轴改善淋巴生成和炎症微环境，并借助miR-129-5p下调ACSL4表达，减轻脂质过氧化和铁死亡。整体来看，MSC-EVs并非仅依赖单一抗炎作用，而是通过多通路、多靶点协同干预，共同发挥肠道保护作用。

图2. MSC-EVs治疗IBD涉及的部分主要信号通路

在IBD治疗中，天然状态下的MSC-EVs虽具有良好的生物相容性和治疗潜力，但仍存在载药效率有限、靶向性不足以及体内稳定性不高等问题，因此工程化改造逐渐成为提升其应用价值的重要方向。现有策略主要包括两类：一类是对EVs内容物进行直接修饰，如共孵育、电穿孔、超声、皂苷处理、冻融循环和挤出等方法，可用于装载小分子药物、核酸或功能分子；另一类是通过质粒转染、慢病毒转导等方式对母细胞进行间接改造，使其分泌具有特定功能的EVs。与此同时，表面修饰也是增强MSC-EVs在IBD炎症病灶中靶向递送能力的重要手段，包括膜杂交、后插入法、化学修饰、基因工程和代谢工程等。除载药和表面改造外，缺氧预处理、炎症因子刺激、热工程、3D培养、联合治疗及水凝胶或包埋递送等策略，也有助于提高MSC-EVs在IBD治疗中的产量、稳定性和体内治疗效果。

图3. 工程化MSC-EVs在IBD治疗中的潜在应用

在临床转化层面，MSC-EVs作为一种无细胞治疗策略，兼具免疫调节、组织修复和工程化改造潜力，较活细胞治疗更易储存、运输和标准化制备，在IBD中展现出较好的应用前景。当前临床研究主要集中于难治性克罗恩病肛瘘，局部注射MSC-EVs已显示出一定的安全性和初步疗效，为其进一步转化提供了早期依据。与此同时，MSC-EVs从实验研究走向临床应用仍面临多重挑战，包括产量不足、分离纯化与质量控制标准不统一、不同来源EVs之间异质性明显，以及体内分布、药代动力学和长期安全性认识仍不充分。此外，工程化MSC-EVs虽有望提升靶向性和治疗效果，但也带来了制造复杂、成本增加及潜在安全风险等新问题。未来仍需在优化细胞来源、建立标准化生产体系、完善给药策略和加强长期临床验证等方面持续推进，才能真正实现MSC-EVs在IBD治疗中的临床落地。

总的来说，MSC-EVs作为一种具有前景的无细胞治疗策略，在IBD治疗中展现出良好潜力。其可通过调节免疫反应、抑制炎症、修复上皮屏障及促进组织再生发挥作用，不同来源MSC-EVs各具治疗优势，工程化改造与生物材料递送也进一步拓展了其应用空间。尽管如此，MSC-EVs的临床转化仍面临标准化生产不足、靶向效率有限及长期安全性尚待明确等问题。未来随着机制研究、工程优化及大规模临床验证的推进，MSC-EVs有望成为IBD及其他免疫炎症性疾病的重要治疗平台。